La Basilica di Sant’Andrea è la chiesa cittadina più grande, seppur non la più maestosa, ma ben rappresenta le stratificazioni architettoniche di cui la città è ricca.

La cripta conserva due reliquiari contenenti la terra intrisa del sangue di Cristo portate - si narra - da Longino (il soldato romano che diede il colpo al costato con la sua lancia) e sono la ragione della sua edificazione a partire dal suo primo nucleo preromanico. Varie furono le ristrutturazioni e gi ampliamenti nel corso del tempo, la più importante su progetto di Leon Battista Alberti (a partire dal 1472) su commissione di Ludovico III Gonzaga.

La facciata è concepita sullo schema di un arco trionfale romano a un solo fornice tra setti murari, ispirato a modelli antichi come l'arco di Traiano ad Ancona e ancora più monumentale del precedente lavoro albertiano sulla facciata del Tempio Malatestiano. Lo schema dell'arco di trionfo è inserito o sovrapposto al tema formale del tempio classico che forma una sorta di avancorpo avanzato, rispetto al resto dell'edificio. Sotto l'arco venne a formarsi uno spesso atrio, diventato il punto di filtraggio tra interno ed esterno.

L'interno è a croce latina, con navata unica coperta a botte con lacunari, e con cappelle laterali a base rettangolare, inquadrate negli ingressi da un arco a tutto sesto, che riprende quello della facciata. Tre cappelle più piccole, ricavate nel setto murario dei pilastri, si alternano a quelle maggiori e la loro alternanza venne definita dall'Alberti come tipologia di "chiesa a pilastri". L'impianto ad aula della chiesa fu dovuto probabilmente all'esigenza di un spazio ampio in cui la massa dei fedeli e dei pellegrini potessero assistere all'ostensione dell'importante reliquia.

La tradizione la vuole che la Rotonda di S. Lorenzo sia stata edificata per desiderio di Matilde di Canossa, come evocazione della Anastasis (Resurrezione) di Gerusalemme, la rotonda costruita attorno al Santo Sepolcro, quindi idealmente collegabile alla reliquia del Sangue di Cristo ritrovato secoli prima a Mantova e ora conservato nella vicina cripta della basilica di Sant'Andrea.

In realtà, la sua struttura ed il suo posizionamento ad un livello inferiore rispetto a quello della adiacente piazza Erbe, oltre all'esistenza di due colonne e altri particolari costruttivi in pietra, suggeriscono che la chiesa fu realizzata recuperando o ricostruendo un precedente edificio, databile al IV secolo, probabilmente un tempio o una tomba a tholos (a cupola) risalenti all’età del bronzo.

La chiesa, un notevole esempio di arte romanica, è articolata su una pianta centrale circolare.

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